在大约 70 岁的人类年龄时，这些老鼠看起来年老且不起眼。然而，隐藏在下面的是一个年轻的细胞时钟，它基于获得诺贝尔奖的策略及时返回。这也是寻找青春之泉的最新赌注，得到硅谷重量级抗衰老初创公司的支持。
中心是部分细胞重编程。这项技术是一种基因疗法，它迫使细胞制造四种蛋白质，统称为山中因子。就像橡皮擦一样，这些因素将细胞的遗传历史擦干净，将成体细胞（例如皮肤细胞）恢复为类似干细胞的身份，使它们重新拥有变成几乎任何类型细胞的超能力。
这个过程不是全有或全无。在一个转折中，科学家们最近发现他们可以使用这些因素来倒带细胞的遗传历史磁带，而不是完全破坏它。如果他们停在正确的位置，细胞会显着失去它的年龄，变得更年轻，但保留它的身份。结果激发了人们对将疗法转移到人类身上的兴趣，Calico Life Sciences（谷歌的姊妹公司）和由 Jeff Bezos 支持的 Altos Labs 参与了竞争。
但山中因素也有阴暗面。太多了，身体就会出现称为畸胎瘤的噩梦般的肿瘤，这是一种组织聚集体，通常包括部分发育的牙齿、骨骼和肌肉。如何在不将细胞推回干细胞的情况下诱导部分重编程也仍然是个谜。
由索尔克研究所和阿尔托斯实验室的 Juan Carlos Izpisua 博士领导的一项新研究正在破解密码。在小鼠中测试三种不同的治疗方案，从中年或晚年开始，研究小组发现，山中因子的短暂爆发可以使接受长期治疗的小鼠的皮肤和肾脏恢复活力。它们的基因表达谱与年轻得多的小鼠相似，具有年轻新陈代谢的迹象。
最大的胜利是该疗法没有留下任何畸胎瘤或其他健康问题的迹象。 “我们真正想要确定的是，在较长时间内使用这种方法是安全的，”研究作者 Pradeep Reddy 博士说。
考虑到严重副作用的危险，更新老年人的细胞将更加棘手。科学家们正在研究针对山中因子的基因疗法的替代方案。如果成功，这项研究可能会推出全新的治疗方法，以减缓或逆转随着年龄增长而出现的疾病，如骨质疏松症、糖尿病和痴呆症。
“我们的最终目标是找到帮助每个人减缓甚至逆转导致疾病的过程的新形式，”伊斯皮苏亚对 El País 说。 “我相信，在二十年内，我们将拥有不仅可以治疗症状，还可以通过细胞再生来预测、预防和治疗疾病和衰老的工具。”
滴答声进入表观遗传时钟
如何判断细胞的年龄？
一个答案在于表观遗传时钟。如果我们的基因是句子，那么表观遗传学就是化学“标记”，就像编辑笔记一样，告诉基因何时打开或关闭。这就是我们的细胞——比如神经元和皮肤细胞——具有相同的 DNA 但外观和功能完全不同的方式。
这些笔记不是随机的。随着年龄的增长，某些 DNA 字母更容易受到编辑的影响。一个特别强大的“笔”是甲基化，它将一个化学基团添加到 DNA 的选定部分并有效地关闭基因。这些模式与实际年龄（您生活的年数）密切相关，以至于它们被广泛用作衰老的生物标志物。在某种程度上，这些化学标记代表了细胞的生命史。
输入山中因素。调节 DNA 表达的蛋白质汤——Oct4、Sox2、Klf4 和 c-Myc——以山中伸弥博士的名字命名。 2006 年首次描述，这些因素消除了细胞的表观遗传景观——包括甲基化模式——并将生长的细胞转化回胚胎状态。这项获得诺贝尔奖的研究预示着诱导多能干细胞 (iPSC) 的时代到来，它是微型大脑、 实验室制造的胚胎和生物打印器官的成分。
长寿研究与干细胞领域有着悠久的历史交叉，山中因素很快引起了科学家们的注意。但他们提出了一个单独的问题：如果我们只给老化的组织注入一点恢复活力的药水会发生什么？
答案是：浸入青春之泉。 2016 年，Izpisua Belmonte 的团队表明，在快速衰老的基因小鼠模型中，这些因素的短暂爆发抵消了衰老迹象和寿命延长。令人着迷的是，该疗法还使 12 个月大的小鼠的肌肉和新陈代谢再生，这与中年人相当。随后的工作还发现，这些因素改善了心脏、视神经和大脑功能，引起了广泛关注。
Calico 的 Jacob Kimmel 博士对Nature Biotechnology表示： “我们正在这一领域进行投资，[因为] 这是我们所知道的少数可以在多种细胞类型中恢复年轻功能的干预措施之一。”
青春食谱
为了建立部分重编程机制，该团队提出了几个问题。我们应该什么时候开始治疗？应该持续多久？
他们与三组不同的老鼠一起工作。一项研究时间很短，从 25 个月大（相当于人类年龄大约 80 岁）开始治疗仅一个月。另外两个走的是更长的路。一组开始于中年左右，最后一组大约是人类 35 岁。两人都接受了治疗，直到 22 个月，或人类大约 70 岁。这些老鼠都进行了基因改造，因此山中因子可以通过每周两天在它们的饮用水中加入化学物质来开启。
好消息？没有一只老鼠表现出畸胎瘤的迹象。这些小鼠的血液特征也正常，并且表现出与未接受治疗的同龄人相似的压力和焦虑行为。
坏消息？对这些因素进行短期治疗并没有太大作用。他们的表观遗传时钟仍然停留在“衰老模式”，身体功能没有明显改善。失败的原因尚不清楚。短期爆发可能不足以使细胞恢复活力，或者衰老小鼠的基因组在衰老过程中可能被锁定在“冻结”状态，从而使重新编程无效。
长途老鼠的运气更好。他们对几个器官的表观遗传时钟进行了评估：肝脏、肾脏、皮肤、肌肉、脾脏和肺。皮肤对治疗的反应最好，表观遗传年龄逆转。在伤口愈合测试中，这种治疗增强了小鼠在不留疤痕的情况下治愈皮肤的能力，这通常会成为老年人的一个问题。通过对组织进行基因分析，研究小组发现了与氧化应激作斗争的上调基因——一种损害组织并随着年龄增长而增加的细胞过程——并进一步增强了抑制炎症和衰老的基因。
通过分析小鼠的新陈代谢，这种治疗可以防止老年啮齿动物的血脂水平达到危险的血脂水平——这是衰老过程中常见的健康指标——以及更好的代谢曲线。未参与这项研究的波士顿儿童医院和哈佛大学的 Arianna Markel 和 George Q. Daley 博士写道，未来的工作需要弄清楚这些是否“反映了健康的新陈代谢”。例如，基因表达的变化可能能够抵御通常随着年龄增长而发生的代谢紊乱旋风，并对抗糖尿病、高胆固醇或其他与年龄相关的代谢疾病。
这会给我们带来什么？
该研究首次表明，在正常衰老的小鼠体内，可以通过山中因子的脉冲来逆转表观遗传时钟，而不会受到癌症的威胁。但它留下了很多问题。
最重要的是为什么不是所有组织都恢复了活力。肝脏、肌肉、脾脏和肺组织保留了它们老化的表观遗传程序。虽然不同的组织可能需要个性化的治疗方案来对抗衰老，但也有可能每个组织都有一个神秘的“不归路”，之后组织不再对细胞重编程作出反应。
对于共同撰写评论文章的马克尔和戴利来说，这项研究也没有报告衰老研究的精华：老鼠活得更长吗？
另一个问题是长期且高度复杂的基因治疗。如果用于人类，它会增加一层复杂性，因为我们的寿命要长得多。包括戴利实验室在内的几个实验室正在尝试具有恢复能力的单一因素，从而消除对四基因治疗汤的需求。其他人正在破译山中因子的生物学基础，目的是开发可以模仿该过程的药物。
“归根结底，我们希望让老细胞恢复弹性和功能，使它们更能抵抗压力、伤害和疾病，”雷迪说。 “这项研究表明，至少在老鼠身上，有一条实现这一目标的道路。”