当称为神经调节剂的信号分子在大脑中冲洗时，它们似乎有助于协调运动中心的神经活动，这些活动准确地决定了何时开始行动。
Serhii/Adobe 股票
每次你伸手去拿你的咖啡杯，一个神经科学的谜团就形成了。在你自愿伸出手臂之前的片刻，你大脑运动区域的数千个神经元会爆发出一种电活动模式，这种电活动会传播到脊髓，然后传播到为手臂提供动力的肌肉。但就在这种大规模同步活动之前，你大脑中的运动区域相对安静。对于像伸手去拿咖啡这样的自我驱动动作，还没有找到准确地告诉神经元何时行动的“开始”信号——而不是之前或之后的时刻。
在eLife最近的一篇论文中，由哈佛医学院的约翰·阿萨德领导的一组神经科学家最终揭示了信号的关键部分。它以被称为多巴胺的大脑化学物质的形式出现，它在皮层下方深处的一个区域缓慢上升，密切预测了老鼠开始运动的时刻——未来几秒钟。
多巴胺通常被称为大脑的神经递质之一，是在神经元之间穿梭的快速作用的化学信使。但在这项新工作中，多巴胺起到了神经调节剂的作用。这是一个化学信使的术语，可以稍微改变神经元以产生更持久的影响，包括使神经元或多或少地与其他神经元进行电通信。这种神经调节调节机制非常适合帮助协调大量神经元的活动，因为多巴胺可能会帮助运动系统准确决定何时进行运动。
这篇新论文是最新成果之一，旨在扩大我们对神经调节剂在大脑中发挥的关键和多样作用的认识。随着技术的最新进展，神经科学家现在可以在遍历整个大脑的网络中查看神经调节剂的作用。新发现推翻了一些长期以来关于这些调节剂漂浮在大脑中的观点，它们准确地揭示了这些分子如何让大脑在不断变化的环境中灵活地改变其内部状态。
调节运动
为了确定是什么导致了突然决定何时移动，阿萨德和他的同事训练老鼠认识到舔动作会给它们带来汁液奖励——但前提是它们将舔的时间安排在发出提示后 3.3 到 7 秒之间。成对的音调和闪光。因此，老鼠有一个灵活的时间窗口，它们可以随时决定移动。因此，它们的移动时间在试验中差异很大。
但无论何时发生这种运动，研究人员发现它几乎是在神经元周围充满液体的空间中的多巴胺水平上升似乎达到某个阈值之后立即发生的。当多巴胺快速上升时，运动发生在反应期的早期；当多巴胺缓慢上升时，运动发生在后面。
哈佛医学院神经科学家约翰·阿萨德实验室的工作表明，神经调节剂多巴胺在确定一些自愿发起的运动的时间方面起着关键作用。
阿萨德说，多巴胺的瞬间影响“让我大吃一惊”。 “我仍然觉得这很令人惊讶。”
但并非每次多巴胺水平超过临界阈值时都会发生这种运动——这种不一致与神经调节剂的预期不一致，医学博士艾莉森·哈米洛斯指出。哈佛大学的学生和该论文的第一作者。神经调节化学物质会影响神经元放电的可能性或多或少，但这并不是每次都是一对一的对应关系。在这种情况下，多巴胺是告诉小鼠确切何时移动的信号的主要成分，但在“开始”运动信号中发挥作用的其他神经调节剂和神经活动仍需要进一步研究。
波士顿大学的神经科学家Mark Howe称赞这篇论文是“一项重要贡献”，并说：“影响何时移动的多巴胺信号发生缓慢变化的想法很新颖。 ……我没想到会这样。”
Howe 和其他人在过去十年中的先前工作表明，多巴胺水平在行动发生前的几十或几百毫秒内迅速上升。因此，神经科学家知道多巴胺参与了是否应该启动运动的信号传导。新论文表明，多巴胺水平也在数秒内缓慢变化，不仅直接影响是否移动的决定，还直接影响何时移动的决定。它可以帮助解释为什么帕金森病（一种多巴胺水平降低的运动障碍）患者难以在适当的时机开始运动：他们缓慢发展的多巴胺水平可能很少达到临界阈值。
新研究论文的第一作者、哈佛医学院的艾莉森哈米洛斯发现，在多巴胺水平超过某个阈值后，训练运动的启动很快就会发生。
伊甸园赛义德
多巴胺作为运动神经调节剂的作用是一个相对较新的发现。神经科学家长期以来一直在研究多巴胺在向大脑发出奖励可能迫在眉睫的信号中所起的作用。事实上，阿萨德的团队认为，他们看到的缓慢演变的多巴胺斜坡可能与大脑用来确定奖励是否即将到来的斜坡信号相同。科学家们建议，大脑可能已经进化到能够有效地利用奖励信号来准确地决定何时移动。
至于为什么像多巴胺这样的神经调节剂会参与决定何时移动，缓慢变化的神经调节信号可能会让大脑适应其环境。总是同时导致运动的信号无法提供这种灵活性。 “在某种程度上，动物总是不确定世界的真实状态是什么，”哈米洛斯说。 “你不想每次都以同样的方式做事——这可能是不利的。”
慢慢塑造行为
尽管神经调节剂的某些功能已经为人所知数十年，但神经科学家仍处于探索其能做多少以及如何做到这一点的早期阶段。人们普遍认为，所有神经递质，如多巴胺，在某些条件下都可以充当神经调节剂。分子在特定情况下所扮演的角色往往取决于其功能和活性。一般来说，神经递质从一个神经元释放到突触空间，将它连接到另一个神经元。在几毫秒内，它们使离子型受体蛋白的门打开，让离子和其他带电分子涌入神经元，改变其内部电压。一旦电压超过阈值，神经元就会向其他神经元发出电信号。
相比之下，神经调节剂通常在整个皮层的部位大量释放，以渗入脑液并到达更多的神经元。与代谢型受体结合后，它们会在数秒和数分钟内发挥作用，从而或多或少地使神经元发出电信号。神经调节剂还可以改变神经元之间的连接强度，提高某些神经元与其他神经元相比的“体积”，甚至影响哪些基因被打开或关闭。这些变化发生在单个神经元上，但是当整个网络被神经调节剂分子覆盖时，神经调节剂分子会落在数千或数百万个神经元的受体上，这些分子可以影响每一个神经功能，从睡眠-觉醒周期到注意力和学习。
布兰代斯大学的神经科学家Eve Marder说，通过对大脑进行清洗，神经调节剂“让你或多或少地以相同的方式或同时控制大脑大区域的兴奋性”， 她的开创性研究广受认可。 关于 1980 年代后期的神经调节剂。 “你基本上是在创建本地洗脑或更广泛的洗脑，同时改变许多网络的状态。”
神经调节剂的强大作用意味着这些化学物质的异常水平会导致许多人类疾病和情绪障碍。但在它们的最佳水平内，神经调节剂就像操纵大脑的秘密木偶一样，无休止地塑造电路并将活动模式转变为任何可能最适合有机体的东西，每时每刻。
悉尼大学的神经生物学家Mac Shine说：“神经调节系统是你能想象到的最出色的黑客。” “因为你正在做的是你发送一个非常非常分散的信号……但效果是精确的。”
转变大脑状态
在过去的几年里，一系列技术进步为神经科学家超越研究小电路中的神经调节剂，转向实时观察整个大脑的研究铺平了道路。新一代传感器可以修饰代谢型神经元受体，从而使它们成为可能——当特定的神经调节剂落在它们上面时，它们就会亮起来。
北京大学的研究员 Yulong Li 开发了许多传感器，这些传感器正在推进对神经调节剂及其作用的研究。
北京大学李玉龙实验室开发了许多此类传感器，从2018 年首个用于神经调节剂乙酰胆碱的传感器开始。李说，该团队的工作在于“利用大自然的设计”，并利用这些受体已经进化到可以熟练地检测这些分子的事实。
耶鲁大学的神经科学家杰西卡·卡丹（ Jessica Cardin ）称最近使用这些传感器的研究是“冰山一角，将会有大量的人使用所有这些工具。”
在 2020 年发布在预印本服务器 bioarxiv.org 上的一篇论文中，Cardin 和她的同事成为第一个使用 Li 的传感器测量小鼠整个皮层的乙酰胆碱的人。作为一种神经调节剂，乙酰胆碱调节注意力并改变与唤醒相关的大脑状态。人们普遍认为，乙酰胆碱总是通过使神经元更独立于其回路中的活动来提高警觉性。 Cardin 的团队发现，这在只有成百上千个神经元的小电路中是正确的。但在具有数十亿神经元的网络中，情况正好相反：乙酰胆碱水平越高，活动模式的同步性就越强。然而，同步的数量也取决于大脑的区域和唤醒水平，描绘了乙酰胆碱在任何地方都没有统一的效果。
去年 11 月发表在《当代生物学》上的另一项研究同样颠覆了长期以来关于神经调节剂去甲肾上腺素的观念。去甲肾上腺素是监测系统的一部分，它可以提醒我们突然发生的危险情况。但自 1970 年代以来，人们认为去甲肾上腺素在睡眠的某些阶段不参与该系统。在这项新研究中，瑞士洛桑大学的Anita Lüthi和她的同事使用李的新去甲肾上腺素传感器和其他技术首次证明去甲肾上腺素不会在睡眠的所有阶段都关闭，并且确实在如果需要，唤醒动物。
“我们非常惊讶，”Lüthi 说。 “[我们的结果] 将睡眠带入了不同的状态领域。这不仅仅是关闭清醒时发生的事情。”
调节神经调节剂
尽管 Assad、Cardin 和 Lüthi 实验室的新研究一次只研究一种神经调节剂，但科学家们强调神经调节剂总是协同工作。许多实验室现在的目标是同时研究多种神经调节剂，以更全面地了解它们对大脑的影响。
研究人员也在寻找一些神经调节剂相互调节的证据。例如，内源性大麻素是与大麻中的活性成分结合相同受体的神经调节剂，似乎有助于将单个神经元释放的神经调节剂的量保持在最佳范围内。
这就是为什么内源性大麻素“对我们的生存至关重要”，马里兰大学医学院的神经科学家Joseph Cheer说，他近 20 年来一直在研究它们对多巴胺的影响。 “我们有这些小分子可以微调我们大脑中的大多数突触。”
对 Marder 来说，孤立地研究神经调节剂“类似于在灯泡下寻找钥匙，因为那里有光，”她说。 “调制没有什么是线性的或简单的。”