这是突破性疗法对抗实体瘤的最新尝试。
“你的癌症扩散了”这个消息令人恐惧。但不幸的是，这对于结直肠癌患者来说却很常见。结直肠癌是全球第三大常见肿瘤，2020年导致93万人死亡。一项估计显示，到2040年，结直肠癌可能夺走多达160万人的生命。
结直肠癌扩散至肝脏后，患者通常会死亡，这使得切除变得极其困难。癌症转移后，治疗选择有限。多轮全身化疗是常态，但这种疗法副作用严重。
IRCCS 圣拉斐尔科学研究所的莫妮卡·卡苏奇 (Monica Casucci) 及其同事在新论文中写道，患者五年后的存活率约为 30%。
该团队的研究描述了一种更高效、毒性更低的方法： CAR-T疗法。在这种疗法中，患者自身的免疫细胞被提取出来，并与其结合蛋白质，以增强其搜索和摧毁癌症的能力。FDA于2017年首次批准了这种革命性的疗法，用于治疗一种白血病患者。此后，已有六种疗法获批用于治疗其他血癌。
卡苏奇和她的团队长期以来一直致力于利用CAR-T疗法治疗转移性结直肠癌。与自然循环的癌细胞相比，实体肿瘤（例如结肠、肝脏或脑部肿瘤）更难触及。这些经过基因工程改造的细胞必须通过侵入性手术直接注入肿瘤，而当癌症扩散后，这种方法就更加困难了。
这项新研究旨在通过单次静脉注射来治疗血癌等实体肿瘤。研究团队设计了能够追踪转移性癌细胞的CAR-T细胞。当这些细胞被注入小鼠静脉后，他们发现这些经过基因改造的细胞能够迅速缩小肝脏和大肠中的肿瘤，且不会引发危险的免疫副作用。
研究团队写道，该结果“为临床试验铺平了道路”。
出入
我们的免疫系统已经对癌细胞进行了监视，并在癌细胞扩散之前派遣T细胞将其消灭。但癌症非常狡猾，它们会迅速变异以逃避人体的免疫防御。
CAR T 疗法利用基因工程来增强天然 T 细胞。
它的工作原理通常如下：医生首先从血液中分离T细胞。然后，他们将编码一种额外的“钩子”蛋白的基因插入到细胞表面。这种蛋白钩子帮助T细胞定位并锁定目标癌细胞。一旦这些超级细胞被重新注入体内，它们就能更好地抓住并摧毁癌细胞。
成功的关键很大程度上取决于“钩子”的设计。这些合成蛋白——嵌合抗原受体（CAR）——被设计用来抓住特定的癌细胞，同时忽略健康细胞。
第一步是找到特定癌症类型特有的蛋白质靶点。像所有细胞一样，癌症表面也散布着许多蛋白质。这些蛋白质形成了一种“指纹”。
大多数血癌都有相似的特征。但实体瘤是由多种细胞类型混合而成，每种细胞都有其独特的特征，这使得靶向免疫细胞的工程改造变得困难。研究团队写道，这些肿瘤可能具有与健康细胞相似的属性，这意味着工程改造的T细胞可能会无意中攻击并损害正常器官。可能的副作用还包括细胞因子释放综合征，即免疫系统释放出危险的高水平炎症分子。在极少数情况下，这种情况可能是致命的。
导弹设计师
该团队的目标只有一个：找到一个高效安全的蛋白质靶点。在筛选了患者转移性结直肠肿瘤的基因图谱并搜索了多个蛋白质数据库后，他们最终发现了一种名为CDH17的蛋白质。多种胃肠道癌症（包括结直肠癌）的CDH17蛋白质表达水平高于健康周围组织。接下来，该团队设计了六种版本的CAR-T疗法，并针对CDH17设计了专门的蛋白钩。
你可以把这些钩子想象成由多个部分组成的摇摇晃晃的乐高结构。有些部分会穿过免疫细胞膜。其他部分位于细胞外部，包括“钩子”和“铰链”，使蛋白质能够伸展、移动和弯曲，从而更好地检测和抓住癌细胞。还有一个组件将蛋白质锚定在宿主细胞上，一旦发现癌细胞，就会向内发送信号，触发自身细胞发起攻击。
他们的两种CAR-T疗法在测试中表现出色。研究团队将两种疗法分别注射到癌症转移小鼠的血液中或直接注射到它们的肝脏中。
这些细胞蓬勃发展，在几周内对抗癌细胞的能力大致相当。直接注射到肝脏可以更快地清除肿瘤细胞，但这种疗法的毒性远高于注射到血液中。作者写道，这些小鼠经历了“不可逆的体重下降”，最终全部死亡。
研究小组写道：“由于体重快速下降和致命事件已被确认为 CRS [细胞因子释放综合征] 的临床症状，我们推断观察到的毒性可能是”由于过度炒作的免疫反应造成的。
他们是对的。与静脉注射相比，CAR-T细胞注射到肝脏时，多种炎症分子会激增。静脉注射不会影响治疗效果，而且降低了发生危险免疫反应的风险。
《老鼠到男人》
该团队的两种领先的CAR-T疗法也适用于人体组织。在一项测试中，该团队将癌细胞已扩散至肝脏的晚期结直肠癌患者的T细胞转化为CAR-T细胞。然后，他们从患者的肝脏肿瘤中制造出3D微型癌症，即癌症类器官。两种疗法均在培养皿中生长，并缩小了类器官的尺寸。
CAR-T细胞会忽略健康的肠道细胞，即使有些细胞表面也含有少量CDH17。部分原因是这种蛋白质位于健康细胞相互连接的区域，使得CAR-T难以抓住。相比之下，这种蛋白质在结直肠癌细胞表面暴露，使其更容易成为靶标。
尽管这项研究仅在小鼠身上进行，且仅持续了数周，但它为CAR-T疗法在实体瘤领域的应用增添了动力。另一种用于治疗咽喉癌和胃癌的疗法已进入二期临床试验，并取得了令人欣喜的初步结果：与现有药物相比，一期临床试验提高了患者的生存率，尽管持续时间仅为几个月。许多其他类似的试验正在进行中。
CAR-T 疗法消灭小鼠致命转移性癌症一文最先出现在SingularityHub上。
原文： https://singularityhub.com/2025/06/03/car-t-therapy-wipes-out-deadly-metastasized-cancer-in-mice/