这种新的基因疗法针对的是多种罕见遗传疾病共有的一种DNA错误。
表面上看，囊性纤维化和泰-萨克斯病似乎毫无共同之处。虽然两者都是遗传性疾病，但囊性纤维化会导致肺部积聚粘稠的黏液，使呼吸逐渐困难；而泰-萨克斯病则会导致脂肪分子逐渐积聚，最终杀死脑细胞。
但从根本上讲，这些疾病都有一个共同的罪魁祸首：无义突变。
这些突变就像分子层面的“停止信号”，指示细胞停止合成某些蛋白质，导致产生功能缺失的截短版本，进而引发疾病。基因编辑工具可以针对每种疾病，逐个靶向突变基因进行修复。虽然这种方法可以挽救生命，但研发过程需要时间和大量资源。
为什么不瞄准常见的反派角色呢？
本月，哈佛大学大卫·刘（David Liu）领导的团队开发了一种基因编辑工具，用于纠正无义突变。该工具名为PERT，能够直接应对这些突变，使细胞忽略这些突变，并继续生产完整长度和功能的蛋白质。
在培养的人类细胞和携带无义突变的小鼠中，单次注射PERT即可恢复蛋白质的产生并缓解疾病症状。由于PERT是插入基因组的，因此理论上，这种治疗只需一次即可完成。
基因疗法有望成为罕见病的福音。全球有超过7000种遗传性疾病影响着数亿人。其中约有3000万种疾病与无义突变有关。目前，针对这些疾病的治疗方法或治愈手段寥寥无几。
“解决这一未满足需求的最有效策略是开发对多种罕见疾病有效的疗法，”阿拉巴马大学的金·基林写道，她并未参与这项研究。
更通用的基因编辑技术正符合要求。如果PERT技术被证实对人体安全有效，它将为更经济实惠的基因疗法、更快的研发周期铺平道路，更重要的是，它将为过去被忽视的罕见病患者带来希望。
破解蛋白质机器
蛋白质是我们身体的“主力军” 。它们是组织和器官的基本组成部分，负责从调节免疫反应到消化食物等复杂的生物功能。
蛋白质的蓝图以三字母密码子的形式嵌入我们的DNA中。每个密码子代表一个氨基酸，氨基酸是构成蛋白质的基本分子。这些密码子被转录成称为mRNA的分子载体，mRNA将信息传递到细胞的蛋白质合成工厂进行组装。
这个“工厂”逐一读取密码子，并指示一组被称为tRNA的分子“司机”抓取正确的氨基酸，将其运送到装配线。通过这种方式，“工厂”将人体的遗传密码翻译成带状的蛋白质链。
无义突变会使整个合成过程戛然而止。蛋白质合成工厂需要指令来判断蛋白质链何时完成，以便将其释放出来进行后续加工。这些指令被称为“终止密码子”，由若干独特的遗传密码子组合构成。
某些遗传疾病是由单个基因突变引起的，该突变会将蛋白质合成密码子变成终止密码子——本质上，就像拉下紧急开关一样，停止蛋白质合成。细胞不会合成完整的、功能性的蛋白质，而是破坏mRNA转运蛋白，并截短由此产生的蛋白质。这些蛋白质稳定性较差，或者难以发挥其应有的功能。
之前的研究找到了一种解决方法：无意义抑制。
经过基因改造的抑制性tRNA分子可以跳过无义突变。这些合成RNA分子就像分子走私犯一样，偷偷地将氨基酸输送到原本应该终止蛋白质合成的位置。这种技巧重塑了蛋白质合成的密码，使蛋白质合成工厂能够跳过终止指令，继续合成剩余的蛋白质部分。
该策略已取得一定成功。一项研究表明，通过病毒载体递送的合成抑制性tRNA分子对携带无义突变的小鼠安全有效，单次治疗的疗效可持续半年以上。另一项研究中，将抑制性tRNA分子包裹在脂肪泡中进行递送（这是一种基因治疗中常用的递送系统），成功恢复了囊性纤维化小鼠体内一种蛋白质的产生，从而改善了它们的呼吸功能。
这两种方法都有缺点。病毒载体即使去除了致病特性，仍然能够引发免疫反应。而且，虽然使用脂肪泡递送疗法相对更安全，但对于慢性遗传疾病来说，需要多次给药。
精确编辑器
刘和他的同事们集思广益，想出了一种一次性疗法，可以直接将抑制性 tRNA 分子的指令插入细胞或动物的遗传密码中。
在筛选了数千种tRNA变体后，他们找到了一种高活性候选物作为研究起点。他们利用一种小型、精确的基因编辑技术——先导编辑，将天然tRNA改造为能够识别特定突变终止密码子的抑制型tRNA。
工程改造的 tRNA 并没有终止构建项目，而是将一个氨基酸运送到位，以克服突变并完成全长蛋白质的构建。
研究团队在培养皿中用几种人类细胞类型测试了这种名为PERT的新工具。这些细胞携带导致不同遗传疾病的无义突变，包括囊性纤维化和泰-萨克斯病。单次注射PERT即可使功能性蛋白增加20%至70%，且与疾病类型无关。
这种疗法对携带无义突变的小鼠也有效，这种突变会导致一种在人类中被称为赫勒氏综合征的严重疾病。患有这种疾病的小鼠体内难以合成一种能够降解特定糖分子的蛋白质，导致糖分子堆积并引发细胞紊乱。单次治疗七周后，小鼠体内这种蛋白质的含量增加了8%，足以减少有害糖分并缓解症状。
从无意义中寻找意义
PERT 的优势在于其多功能性。在对超过 14,000 个突变终止密码子的筛选中，该基因编辑技术大约有 70% 的概率能够绕过突变。
虽然结果令人鼓舞，但改变无义突变可能并不稳定。
在蛋白质链生长过程中插入一个氨基酸会影响其功能和稳定性。蛋白质主要依靠其三维结构与其他生物分子相互作用，而氨基酸组成的一个微小变化就可能改变其整体结构。
因此，基林写道，改造后的tRNA不太可能“使所有携带无义突变的蛋白质都恢复最佳功能”。目前的研究重点是UGA终止密码子。还有其他几个终止密码子也存在，它们现在是其他抑制性tRNA分子的靶标。
利用先导编辑技术，这些分子可以长期存在于体内，持续产生经过改造的tRNA，无需反复注射。接下来，科学家们必须进行长期的动物实验，以测试编辑后的tRNA的稳定性及其副作用。
此外，剂量也是个问题。对肝脏组织而言的最佳剂量，对心脏或肺部可能过大或无效。最终，该团队设想建立一个PERT工具库，针对每个器官进行定制，并冷冻保存以备随时使用。基林写道，他们的研究使抑制性tRNA分子的治疗应用“更进一步”。
这篇题为“一剂这种基因编辑器或可战胜数百万人罹患的多种遗传疾病”的文章最初发表于SingularityHub 。