一系列 CRISPR 基因疗法正致力于治疗慢性高胆固醇，从而降低患心脏病的风险。
基因编辑技术 CRISPR正在攻克体内导致心血管疾病的脂肪分子，而心血管疾病是全球头号杀手之一。
在本月举行的 2025 年美国心脏协会科学会议(AHA 2025) 上，位于加利福尼亚州阿拉米达的初创公司Scribe Therapeutics展示了三种 CRISPR 配方，这些配方能够大幅降低实验室培养的细胞、小鼠和猴子体内危险的高脂质水平。
他们的旗舰配方只需一次注射，就能在灵长类动物体内降低“坏胆固醇”水平，且效果持续超过515天。该疗法采用了一种名为表观基因组编辑的基因操作技术，这种技术不会直接改变遗传密码，因此可能减少副作用。
另外两种 CRISPR 制剂分别靶向脂蛋白(a)和甘油三酯，这两种脂肪物质在高浓度时会在血管内形成聚集体。早期试验表明，给小鼠注射后，这些分子的含量降低了 95% 以上。
这些疗法与目前利用 CRISPR 技术治疗心血管疾病的其他新兴疗法一道，为治疗心血管疾病提供了新的途径。如果这些疗法最终应用于人体，那么每天服用药片——通常需要服用数十年——或许将成为历史。
Scribe 联合创始人兼首席执行官 Benjamin Oakes 在一份新闻稿中表示：“这些结果表明，对 CRISPR 技术进行全面工程改造可以生产出安全性和性能显著提高的药物，超越了早期基于 Cas9 的系统的局限性。”
一个棘手的问题
高胆固醇困扰着数百万美国人。这种“隐形杀手”会堵塞血管，增加心脏病、血管疾病和中风的风险。医生建议每日服用他汀类药物并调整饮食来控制胆固醇水平，但这种方案很难坚持——尤其是在数年甚至数十年的时间里。
胆固醇有多种形式。其中一些可以保护心脏和血管，而另一些则会导致动脉阻塞。低密度脂蛋白（LDL）通常负责将分子从肝脏运送到身体细胞，以维持诸如构建细胞膜、产生激素和合成维生素D等重要功能。然而，过多的LDL会导致斑块积聚，使血管硬化并缩小血管直径。这意味着心脏必须更加努力地工作才能将血液泵送到全身。
经过多年的研究，科学家们发现了一种名为PCSK9的基因，如果该基因过度活跃，就会增加血液中低密度脂蛋白（LDL）的水平。美国食品药品监督管理局（FDA）批准的抑制PCSK9蛋白的药物在降低胆固醇方面显示出良好的前景。但抑制PCSK9基因本身或许能提供更长远的解决方案。
早期已取得一些成功。2023年， 一项针对易患高胆固醇的遗传人群的小型临床试验发现，单次输注精准基因编辑剂可使动脉阻塞性脂肪减少近一半。参与者的PCSK9基因中存在一个突变的DNA碱基，导致其低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平飙升。研究团队利用碱基编辑技术（一种CRISPR技术）设计了一种疗法来纠正这一基因错误。
类似的策略也可能使其他高胆固醇人群受益。然而，碱基编辑会永久性地改变基因组，并可能引发意想不到的DNA变化。
表观遗传编辑技术应运而生。这项技术并非直接改变DNA序列，而是靶向调控基因开启或关闭的分子机制。由于表观遗传编辑技术不直接改变遗传密码，因此它可能比基因编辑更安全。
去年， 一个研究团队利用一种名为锌指蛋白的定制分子（一种早于CRISPR的基因编辑工具）在不改变PCSK9基因本身的情况下，成功抑制了PCSK9的活性。单次注射即可显著降低小鼠的胆固醇水平，并使其维持在较低水平近一年——大约是小鼠寿命的一半。
AHA 2025 是在这些成果的基础上制定的。
Scribe公司利用CRISPR-CasX技术开发了一种表观遗传沉默器来抑制PCSK9。与最初的CRISPR-Cas9类似，CRISPR-CasX也具有一条引导RNA，该引导RNA将CasX（一种微小的剪刀酶）连接到参与调控PCSK9活性的基因上，从而关闭这些基因。
在猴子身上，单次输注该疗法可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平降低高达68%。与DNA编辑不同，表观遗传修饰通常会在细胞分裂时丢失，这意味着该药物的疗效可能会随时间推移而降低，尤其是在肝脏等快速再生器官中。但猴子的LDL水平在超过515天的时间里一直保持在较低水平，且未对肝脏造成其他负担。此外，该药物并未显著改变培养的人类肝细胞中其他基因的活性，表明其作用精准。
该公司在一份新闻稿中写道，这些数据进一步证实了“为大量患者群体开发一类新型持久表观遗传药物的必要性”。
麻烦三人组
PCSK9并非唯一与心脏病相关的基因。总部位于瑞士的CRISPR Therapeutics公司与克利夫兰诊所基金会合作，发现了另一个与高胆固醇水平相关的基因：ANGPTL3。研究表明，携带该基因功能异常变体的人群，其低密度脂蛋白胆固醇（LDL）水平和心脏病风险自然较低。
研究团队利用 CRISPR-Cas9 技术敲除相关基因，并招募了15 名患有不同类型血脂疾病的患者来测试该疗法的安全性。注射两周后，受试者的 ANGPTL3 蛋白和低密度脂蛋白 (LDL) 水平显著下降，并至少在 60 天内保持较低水平。该试验结果已在 2015 年美国心脏协会 (AHA) 年会上公布，结果表明该疗法总体耐受性良好。
“这确实是前所未有的，”作者卢克·J·拉芬在新闻发布会上说。“如果能在更大规模的试验中得到证实，这种一次性疗法有望彻底改变终身脂质代谢紊乱患者的治疗方式，并显著降低心血管风险。”
除了低密度脂蛋白胆固醇（LDL）之外，阻塞动脉的脂质也成为了 CRISPR 技术的研究目标。
脂蛋白(a)是一种神秘的脂肪纳米球，其结构与低密度脂蛋白(LDL)有些相似，但成分更为复杂。这种物质在血管内循环时会沉积胆固醇，包括参与修复和再生的小型血管。据估计，全球约有30%的人脂蛋白(a)水平异常升高。这主要是由遗传因素造成的，很难通过饮食调整或药物治疗来逆转。
另一项基于 CRISPR 的技术也展现出巨大潜力。在会议上，Scribe 公司表示，其自主研发的 CasXE 基因编辑系统能够使肝细胞中编码 Lp(a) 的基因失活。在小鼠实验中，单次注射即可将脂肪球水平降低高达 95%，且未检测到脱靶效应。
最后，该公司展示了另一种CasXE基因编辑技术，该技术可以抑制与脂质生成相关的基因。与其他基因靶点一样，APOC3基因水平自然较低的人群血脂水平也较低，患心脏病的风险也较低。一次注射即可编辑猴子体内超过75%的肝细胞，并几乎完全逆转小鼠体内的高血脂水平。
这些都只是初步结果，但它们可能会彻底改变全球慢性病的治疗方式，只需注射一针就能取代每日服药。
这篇文章《CRISPR技术初步结果显示，坏胆固醇水平降低了95%》最初发表于SingularityHub网站。