这种使用捐赠细胞的首创治疗持续了至少三个月并产生了胰岛素。
一种针对 1 型糖尿病的新疗法正在逐渐接近现实。
2024年末，一名46岁的瑞典男子接受了17次独特的胰腺细胞混合注射。这些细胞由一位健康的陌生人捐赠，已被切除了两个引发免疫排斥的关键基因。
在接下来的三个月里，这些细胞逃避了接受者的免疫系统并产生了胰岛素，所有这些都无需使用免疫抑制药物。这项同类首创的试验结果已于本月发表在《新英格兰医学杂志》上。
明尼苏达大学双城分校的伯恩哈德·赫林（Bernhard Hering）没有参与这项研究，但他告诉《科学》杂志：“这是一个重大突破，非常了不起。”
在1型糖尿病中，人体免疫系统会攻击并破坏分泌胰岛素的胰腺细胞，导致血糖水平难以控制。这种疾病可以通过精准定时注射胰岛素来控制。但这只是一种治疗方法，而非治愈方法。
“强化胰岛素疗法可以延缓长期并发症的发生，并减缓其进展”，该疗法已使用超过100年，该研究的作者Per-Ola Carlsson及其乌普萨拉大学的团队写道，他们与Sana Biotechnology公司合作开展了这项研究。但1型糖尿病患者仍然面临更高的严重心脏和血管疾病风险，并且寿命会缩短。
治愈方法是用健康细胞替换受损细胞。产生胰岛素的细胞与其他胰腺细胞聚集在一起，形成圆形团块，称为胰岛。这些胰岛可以被分离并移植到糖尿病患者体内（通常一次移植多个），作为一种备用的胰岛素发生器。但接受者必须终生服用免疫抑制药物，这会削弱他们抵抗感染的能力，并增加患癌症的风险。理论上，逃避免疫系统攻击的细胞可以提供长期护理并提高生活质量。
免疫之谜
免疫系统就像一个细胞军团，能够有效抵抗传染病。但它也可能成为移植的对手。
每个细胞表面都有独特的蛋白质指纹。免疫系统会识别这些细胞是朋友（身体的一部分）还是敌人。来自陌生人的胰岛细胞会立即引发一连串的免疫攻击。
杀伤性T细胞，顾名思义，会释放蛋白质将移植的细胞撕裂。B细胞会大量分泌抗体，抓住移植细胞，并激活一系列免疫蛋白，从而募集其他类型的细胞，例如巨噬细胞（一种能够吞噬任何被标记的敌人的巨型细胞）和自然杀伤细胞。自然杀伤细胞是免疫系统的杀手，能够杀死那些缺乏正常蛋白质（这些蛋白质通常会将其标记为友好细胞）的细胞。
移植后，整个免疫系统都会被激活，从而导致排斥反应。如果没有免疫抑制药物，捐赠的胰岛无法在糖尿病患者体内存活。
基因解决方案
几年前，这项新研究的作者找到了一种从捐赠的胰岛细胞中剥离免疫触发蛋白的方法。
他们瞄准了分布在细胞表面的两种主要蛋白质：HLA-I 和 HLA-II。利用基因编辑系统 CRISPR，他们剪掉了编码这两种蛋白质的基因。理论上，这可以保护细胞免受免疫排斥。
但这种策略是一把双刃剑。这些蛋白质是细胞的正常组成部分。去除它们会导致免疫系统对改造后的细胞产生怀疑，并用自然杀伤细胞（NKC）攻击它们。因此，研究团队添加了另一种名为CD47的蛋白质。这种蛋白质就像一层伪装，保护细胞免受免疫系统的攻击。
在小鼠和猴子的糖尿病模型中进行的测试发现，这两种模型都无需使用免疫抑制剂即可整合这些细胞。猴子身上的结果尤其令人鼓舞。植入的细胞能够分泌足够的胰岛素，维持动物至少六个月的血糖水平，无需额外注射胰岛素，也没有观察到任何副作用。
受结果鼓舞，研究团队开始了一项临床试验。他们从一位与试验接受者血型相同的60岁捐赠者体内提取胰岛，并对其进行了编辑。并非所有细胞都保留了这些变化。尽管几乎所有细胞都被剥离了触发免疫的HLA蛋白，但只有不到一半的细胞含有新增的免疫舒缓CD47蛋白。
最终的产品是细胞融合，每个细胞都拥有不同的基因谱。为了安全起见，团队在受试者全身麻醉的情况下，向其手臂注射了相对较小的剂量——8000万个工程细胞。受试者对治疗的耐受性良好，第二天就出院了。
在接下来的三个月里，研究小组监测了他的免疫系统。未经编辑的细胞引发了强烈但短暂的T细胞攻击，这种攻击在一周后逐渐减弱。与此同时，被剥离两种HLA的细胞仍然受到巨噬细胞（即“细胞吞噬者”）和自然杀伤细胞的攻击。
然而，经过完全编辑的细胞完全逃脱了免疫系统的猛烈攻击，并持续产生胰岛素长达三个月。研究团队写道，在实验室测试中，“没有检测到任何针对这些细胞的免疫反应”。
缓慢而稳定
这名志愿者在五岁时被诊断出患有1型糖尿病。在接受试验之前，他的胰岛难以分泌胰岛素，并且表现出免疫系统过度亢进的迹象。
然而，在接受基因改造细胞治疗后，他的胰岛素水平在饮用富含脂肪、蛋白质和碳水化合物的冰沙后有所升高。后续影像学检查发现，移植的细胞在他的前臂肌肉中蓬勃发展。注射12周后，这名男子的手臂上出现了功能性胰岛，可以分泌胰岛素——而且无需服用任何免疫抑制药物。
他出现了一些轻微的副作用，包括注射部位表面细小静脉出现血栓。这些副作用可以通过热敷或血液稀释剂来治疗。
卡尔森告诉《科学》杂志：“在我看来，这是一个巨大的成功。”
这项研究让我们距离治愈糖尿病更近了一步。与动物实验相比，这名男子仅接受了极小的剂量（约为动物实验剂量的7%）。但他的胰岛素反应与之前研究的预测结果相符。增加工程细胞的数量或许可以避免注射胰岛素的需要。
其他针对1型糖尿病的细胞疗法研究正在进行中。Vertex Pharmaceuticals公司最近发表了一项基于干细胞的疗法的令人鼓舞的成果。该疗法在一年的时间里大幅降低了1型糖尿病志愿者危险的血糖波动，且无需注射胰岛素。然而，所有志愿者都必须服用免疫抑制药物。
作者写道，免疫逃避细胞“长期以来被视为圣杯”。
该团队目前正在探索利用干细胞改造胰岛素分泌细胞的方法，以提高胰岛素分泌。他们还会密切关注接受者的动态，确保移植的细胞能够持续分泌胰岛素，并躲避免疫攻击。
这篇文章首次向一名糖尿病患者注射了身体不会排斥的胰岛素生成细胞——无需针头或药丸，首先出现在SingularityHub上。