一种新的人工智能工具为治疗疼痛、癌症和脑部疾病的设计蛋白质药物打开了大门。
设计药物有点像玩Polly Pocket 。这个复古玩具是一个塑料贝壳，里面装着一间多卧室的房子、一个溜冰场、一个迪斯科舞池和其他有趣的场景。孩子们把小娃娃卡在指定的位置，这样他们就可以旋转它们，或者在电梯上上下移动它们。为了发挥作用，娃娃和位置之间的配合必须完美对齐。
蛋白质和针对它们的药物就是这样。每种蛋白质都有复杂而独特的形状，其中的一些区域可以抓住其他分子来引发生理效应。从抗生素到抗癌免疫疗法，我们许多最强效的药物都经过精心设计，可以结合蛋白质并改变其功能。设计这些药物需要数月甚至数年的时间。
得益于人工智能，现在可以更轻松地绘制蛋白质结构图、找到热点并设计抓住每个特定蛋白质口袋的分子（称为“粘合剂”）。
正是在这里，这种比较站不住脚。生物分子并非由坚硬的塑料构成。我们体内至少三分之一的蛋白质含有被称为“内在无序区域”的可变形部分。这些区域并非折叠成稳定的三维结构，并留有可供分子停靠的口袋，而是不断改变形状，这使得设计粘合剂几乎不可能。
这类蛋白质与多种疾病有关，包括癌症和阿尔茨海默病。研究如何靶向这些棘手的“变形者”或将催生出一类新的药物。
本周，华盛顿大学大卫·贝克（David Baker）领导的团队推出了一款新的人工智能工具，可以设计结合剂来捕获易变的蛋白质。该人工智能生成的结合剂可以锁定许多此前“无法用药”的蛋白质，包括一些与癌症相关的蛋白质。
“人类蛋白质组几乎有一半本质上是无序的，但我们却没有可靠的方法来对其进行药物治疗。这些研究改变了这一现状，为世界各地的科学家提供了新的工具来结合生物学中非结构化的一半，”贝克说。
分子之舞
蛋白质是我们身体的“主力军”。它们由氨基酸分子链组成，这些分子链可以折叠成复杂的形状，例如扁平或卷曲的丝带。
这些三维结构决定了与其他蛋白质或药物的相互作用。借助人工智能，现在可以预测蛋白质结构并从零开始设计新的蛋白质。这些技术虽然功能强大，但大多局限于稳定蛋白质（作用机制有点像乐高积木）或半动态蛋白质，这些蛋白质可以从一种稳定结构转变为另一种稳定结构。
内在无序蛋白质则截然不同。这些蛋白质不稳定，行为更像水母而不是乐高积木。其他蛋白质则含有无序区域，可以与其他蛋白质相互作用传递信息。
多伦多大学的艾伦·摩西和朱莉·福尔曼凯（未参与这项研究）写道，人类蛋白质组（即我们体内的完整蛋白质组）包含数百万种“负责动态功能”的相互作用。
科学家们长期以来一直关注这些动态区域和蛋白质，将其作为药物的靶点。设计“干扰”肽段或许能够切断导致癌症、衰老“僵尸细胞”以及多种疾病的危险信号。
大多数人工智能策略都侧重于具有相对稳定口袋的蛋白质进行对接。但“由于本质上无序的区域缺乏折叠的结合口袋，因此通常无法使用现有的基于结构的机器学习设计方法来解决无序目标，”Moses 和 Forman-Kay 写道。即使是能够设计结合子的生成式人工智能，在这方面也遇到了困难。
双人组
这项新研究将多种现有方法结合成一种可识别无序蛋白质并生成粘合剂的人工智能。
该团队首先将活页夹和目标上的重复结构进行匹配（有点像互锁的手指），以了解目标的整体形状。然后，他们调整活页夹的特征（例如，以不同的配置重新组合活页夹口袋），以创建活页夹模板库。最后，他们使用一种名为“扩散”的人工智能技术对这些模板库进行了改进。
研究作者吴克佳在一份新闻稿中表示，研究团队总共生成了大约一千个口袋，这些口袋“允许数万亿种组合”，可以抓住摆动的蛋白质。
为了验证概念，该团队构建了39种高度多样化的无序蛋白质的结合物。其中一个靶点是神经肽强啡肽A，它对感知疼痛至关重要。这种蛋白质是疼痛管理领域的热门研究课题，但由于其不稳定的特性，科学家们一直难以设计针对它的药物。
人工智能生成的结合剂有效地锁定了强啡肽A的无序位点。这种蛋白质通常会与其他分子连接，从而增强或减弱其功能。令人惊讶的是，人工智能设计的结合剂比强啡肽A通常的蛋白质团块更能有效地结合目标，并阻断了实验室培养的人类细胞中的疼痛信号。
新型医学
许多与癌症和脑部疾病相关的蛋白质都存在一些无法用药的紊乱区域。一些研究发现了可以靶向这些区域的小分子来治疗晚期前列腺癌，但成功案例寥寥无几。
摩西和福尔曼凯写道，由于越来越多的蛋白质与疾病相关，改变其活性的结合剂“可能具有巨大的治疗潜力”。
例如，新型粘合剂可以调节细胞内漂浮的神秘液滴（称为生物分子凝聚体）的活性。这些漂浮的液滴调节基因表达和免疫激活，并在缺氧和其他应激状态下维持细胞健康。使用定制设计的粘合剂对其进行修饰，可以为研究和临床应用开辟影响细胞健康的新途径。这些粘合剂还可以被设计成类似抗体的药物，与病原体或蛋白质竞争，以阻止感染或疾病。
它们还需要进一步测试其安全性和持久性。但未来，它们或许能够攻克此前无法用药的蛋白质，拓宽治疗前景。它们或许还能用于合成生物学。科学家可以设计合成的无序蛋白质和定制的结合剂，探索它们在细胞中的作用机制。“这可以促进一系列此前无法实现的实验和转化应用，”Moses 和 Forman-Kay 写道。
人工智能设计的药物现在可以针对癌症和阿尔茨海默氏症中以前“无法用药”的蛋白质，该文章首先出现在SingularityHub上。